Lixiana 60mg Filmomh Tabl 28 X 60mg

Edoxaban 15 mg is niet geïndiceerd als monotherapie, omdat het kan leiden tot een verminderde werkzaamheid. Het is uitsluitend geïndiceerd in het overschakelingsproces van edoxaban 30 mg (patiënten met één of meerdere klinische factoren voor verhoogde blootstelling; zie tabel 1) naar VKA, in combinatie met een geschikte VKA-dosis (zie tabel 2, rubriek 4.2). Risico op bloedingen Edoxaban verhoogt het risico op bloeding en kan ernstige, mogelijk fatale bloeding veroorzaken. Voor edoxaban wordt, net als voor andere antistollingsmiddelen, aanbevolen het bij patiënten met een verhoogd risico op bloeding met voorzichtigheid te gebruiken. Toediening van edoxaban dient gestaakt te worden als ernstige bloedingen optreden (zie rubriek 4.8 en 4.9). In de klinische onderzoeken werden bloedingen van slijmvliezen (bijv. epistaxis, gastro-intestinaal, urogenitaal) en anemie vaker gezien tijdens langdurige behandeling met edoxaban in vergelijking met behandeling met VKA. Daarom kan, naast adequaat klinisch toezicht, laboratoriumonderzoek van hemoglobine/hematocriet van waarde zijn voor het ontdekken van occult bloedverlies, indien dit geschikt wordt geacht. Verschillende subgroepen van patiënten, zoals hieronder beschreven, hebben een verhoogd risico op bloedingen. Deze patiënten moeten na aanvang van de behandeling nauwgezet worden gecontroleerd op klachten en symptomen van complicaties veroorzaakt door bloedingen en anemie (zie rubriek 4.8). Bij elke onverklaarbare daling in hemoglobine of bloeddruk dient gezocht te worden naar een bloedingslocatie. Het antistollingseffect van edoxaban kan met standaardlaboratoriumtests niet op betrouwbare wijze worden gecontroleerd. Een specifiek antistollingsonderdrukkend middel voor edoxaban is niet beschikbaar (zie rubriek 4.9). Hemodialyse draagt niet significant bij aan de klaring van edoxaban (zie rubriek 5.2). Ouderen In verband met een mogelijk hoger risico op bloedingen dient men voorzichtig te zijn met de gelijktijdige toediening van edoxaban met acetylsalicylzuur (ASA) bij oudere patiënten (zie rubriek 4.5). Nierfunctiestoornis De oppervlakte onder de plasmaconcentratie/tijd-curve (area under the curve, AUC) voor proefpersonen met lichte (CrCl > 50 - 80 ml/min), matig-ernstige (CrCl 30 - 50 ml/min) en ernstige (CrCl <� 30 ml/min maar zonder dialyse te ondergaan) nierfunctiestoornis was met respectievelijk 32%, 74% en 72% verhoogd in relatie tot proefpersonen met normale nierfunctie (zie rubriek 4.2 voor dosisverlaging). Bij patiënten met terminale nierziekte of dialysepatiënten wordt Lixiana niet aangeraden (zie rubriek 4.2 en 5.2). Nierfunctie bij nvAF In vergelijking met een goede beheersing met warfarine is voor edoxaban een neiging tot verminderde werkzaamheid waargenomen bij een verhoogde CrCl (zie rubriek 5.1 voor ENGAGE AF-TIMI 48 en aanvullende gegevens afkomstig van E314 en ETNA-AF). Edoxaban mag alleen worden gebruikt bij patiënten met nvAF en een hoge CrCl na een zorgvuldige evaluatie van het individuele trombo-embolische en bloedingsrisico. Beoordeling van nierfunctie: CrCl moet bij alle patiënten worden gecontroleerd bij het begin van de behandeling en nadien wanneer dat klinisch aangewezen is (zie rubriek 4.2). Leverfunctiestoornis Edoxaban wordt niet aangeraden bij patiënten met ernstige leverfunctiestoornis (zie rubriek 4.2 en 5.2). Bij patiënten met lichte of matig-ernstige leverfunctiestoornis dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.2). Patiënten met verhoogde leverenzymwaarden (ALAT/ASAT > 2 x ULN) of totaal bilirubine ≥ 1,5 x ULN werden uitgesloten in klinische onderzoeken. Daarom dient men bij deze patiëntengroep voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban (zie rubriek 4.2 en 5.2). Voorafgaand aan het starten met edoxaban dienen leverfunctietests te worden uitgevoerd. Voor patiënten die langer dan 1 jaar worden behandeld met edoxaban wordt periodieke controle van de leverfunctie geadviseerd. Stoppen voor een chirurgische ingreep en andere interventies Wanneer moet worden gestopt met anticoagulatie voor het verminderen van het risico op bloeding bij een chirurgische ingreep of andere procedures, dient zo snel mogelijk en bij voorkeur ten minste 24 uur vóór de procedure te worden gestopt met edoxaban. Bij de beslissing of een procedure uitgesteld zou moeten worden tot 24 uur na de laatste dosis edoxaban, dient het verhoogde risico op bloeding te worden afgewogen tegen de urgentie van de interventie. Edoxaban dient zodra adequate hemostase is vastgesteld na de chirurgische of andere procedures opnieuw te worden gestart, erop gelet dat de tijd tot begin van het therapeutische antistollingseffect van edoxaban 1 – 2 uur is. Overweeg de toediening van een parenteraal antistollingsmiddel wanneer er tijdens of na chirurgische interventie geen orale geneesmiddelen kunnen worden genomen en schakel vervolgens over op orale dagelijkse edoxaban (zie rubriek 4.2). Interactie met andere geneesmiddelen die de hemostase beïnvloeden Gelijktijdig gebruik van geneesmiddelen die van invloed zijn op hemostase kunnen het risico op bloeding verhogen. Deze omvatten ASA, P2Y12-bloedplaatjesremmers, andere antitrombotica, fibrinolytische therapie, selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) of serotonine-noradrenalineheropnameremmers (SNRI's) en chronische niet-steroïde anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID's) (zie rubriek 4.5). Prothetische hartkleppen en matig-ernstige tot ernstige mitralisstenose Edoxaban is niet bestudeerd bij patiënten met mechanische hartkleppen, bij patiënten tijdens de eerste 3 maanden na implantatie van een bioprothetische hartklep, met of zonder atriumfibrilleren, of bij patiënten met matig-ernstige tot ernstige mitralisstenose. Gebruik van edoxaban bij deze patiënten wordt daarom niet aangeraden. Hemodynamisch onstabiele patiënten met PE, of patiënten bij wie trombolyse of pulmonale embolectomie noodzakelijk is Edoxaban wordt niet aanbevolen als een alternatief voor UFH bij patiënten met pulmonaire embolie die hemodynamisch onstabiel zijn of mogelijk trombolyse of pulmonale embolectomie ondergaan, aangezien de veiligheid en werkzaamheid van edoxaban niet zijn vastgesteld in deze klinische situaties. Patiënten met actieve kanker De werkzaamheid en veiligheid van edoxaban bij de behandeling en/of preventie van VTE bij patiënten met actieve kanker zijn niet vastgesteld. Patiënten met antifosfolipidesyndroom Direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen zoals edoxaban worden niet aanbevolen bij patiënten met een voorgeschiedenis van trombose en de diagnose antifosfolipidesyndroom. In het bijzonder zou een behandeling met direct werkende oraal in te nemen antistollingsmiddelen bij patiënten die drievoudig positief zijn (voor lupus anticoagulans, anticardiolipine-antilichamen en anti-bèta 2-glycoproteïne 1-antilichamen) in verband kunnen worden gebracht met een verhoogd aantal recidiverende trombosevoorvallen in vergelijking met een behandeling met vitamine K-antagonisten. Laboratorium-coagulatieparameters Hoewel voor de behandeling met edoxaban geen routinematige controle nodig is, kan het effect op anticoagulatie worden geschat door een gekalibreerde kwantitatieve anti-factor Xa (anti-FXa) -bepaling. Deze evaluatie kan bijdragen aan het nemen van klinische beslissingen in specifieke situaties zoals bijv. bij overdosering en spoedoperatie (zie ook rubriek 5.2). Edoxaban verlengt standaardstollingstests, zoals protrombinetijd (PT), INR, en geactiveerde partiële tromboplastinetijd (aPTT) als gevolg van Factor Xa (FXa) -remming. De veranderingen die worden waargenomen in deze stollingstests bij de verwachte therapeutische dosis zijn echter gering, kunnen sterk variëren en kunnen niet als parameter gebruikt worden bij het controleren van het anticoagulatie-effect van edoxaban.

• Preventie van beroerte en systemische embolie
• • bij volwassen patiënten met niet-valvulair atriumfibrilleren (nvAF) en,
  • met een of meer risicofactoren, zoals congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd > of = 75 jaar, diabetes mellitus, eerdere beroerte of transiënte ischemische aanval (TIA).
• Behandeling van diepveneuze trombose (DVT) en pulmonaire embolie (PE), en preventie van herhaalde DVT en PE bij volwassenen.

Lixiana 15 mg filmomhulde tabletten

Iedere filmomhulde tablet van 15 mg bevat 15 mg edoxaban (als tosilaat).

Lixiana 30 mg filmomhulde tabletten

Iedere filmomhulde tablet van 30 mg bevat 30 mg edoxaban (als tosilaat).

Lixiana 60 mg filmomhulde tabletten

Iedere filmomhulde tablet van 60 mg bevat 60 mg edoxaban (als tosilaat).

Voor de volledige lijst van hulpstoffen, zie rubriek 6.1.

Edoxaban wordt voornamelijk geabsorbeerd in het bovenste deel van het maagdarmkanaal. Geneesmiddelen of aandoeningen die de maaglediging of de darmmotiliteit verhogen kunnen hierdoor de desintegratie en absorptie van edoxaban verlagen.

P-gp-remmers Edoxaban is een substraat voor de effluxtransporter P-gp. In farmacokinetische (PK) onderzoeken resulteerde gelijktijdige toediening van edoxaban met de P-gp-remmers ciclosporine, dronedarone, erytromycine, ketoconazol, kinidine of verapamil in verhoogde plasmaconcentraties van edoxaban. Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met ciclosporine, dronedarone, erytromycine of ketoconazol is dosisverlaging tot eenmaal daags 30 mg nodig. Bij gelijktijdig gebruik van edoxaban met kinidine, verapamil of amiodaron is verlaging van de dosis op basis van klinische gegevens niet nodig (zie rubriek 4.2). Het gebruik van edoxaban met andere P-gp-remmers, inclusief HIV-proteaseremmers, is niet onderzocht.

Edoxaban eenmaal daags 30 mg moet worden toegediend tijdens gelijktijdig gebruik met de volgende P-gp-remmers: • Ciclosporine: Gelijktijdige toediening van een enkele dosis ciclosporine 500 mg met een enkele dosis edoxaban 60 mg verhoogde de AUC en de maximale serumconcentratie (Cmax) van edoxaban respectievelijk met 73% en 74%. • Dronedarone: Tweemaal daags dronedarone 400 mg gedurende 7 dagen met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 5 verhoogde de AUC en Cmax van edoxaban respectievelijk met 85% en 46%. • Erytromycine: Viermaal daags erytromycine 500 mg gedurende 8 dagen met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 7 verhoogde de AUC en Cmax van edoxaban respectievelijk met 85% en 68%. • Ketoconazol: Eenmaal daags ketoconazol 400 mg gedurende 7 dagen met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 4 verhoogde de AUC en Cmax van edoxaban respectievelijk met 87% en 89%.

Edoxaban eenmaal daags 60 mg wordt aanbevolen tijdens gelijktijdig gebruik met de volgende P-gp-remmers: • Kinidine: Eenmaal daags kinidine 300 mg op dag 1 en 4 en driemaal daags op dag 2 en 3, met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 3, verhoogde respectievelijk de AUC van edoxaban gedurende 24 uur met 77% en Cmax met 85%. • Verapamil: Eenmaal daags verapamil 240 mg gedurende 11 dagen met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 10 verhoogde de AUC en Cmax van edoxaban met ongeveer 53%. • Amiodaron: Gelijktijdige toediening van eenmaal daags amiodaron 400 mg met eenmaal daags edoxaban 60 mg verhoogde de AUC met 40% en de Cmax met 66%. Dit werd niet beschouwd als zijnde klinisch significant. In het ENGAGE AF-TIMI 48 onderzoek bij nvAF, kwamen de werkzaamheids- en veiligheidsresultaten overeen voor proefpersonen met en zonder gelijktijdig gebruik van amiodaron. • Claritromycine: Claritromycine (500 mg tweemaal daags) gedurende 10 dagen met een enkele gelijktijdige dosis edoxaban 60 mg op dag 9 verhoogde de AUC en Cmax van edoxaban met respectievelijk ongeveer 53% en 27%.

P-gp-inductoren Gelijktijdige toediening van edoxaban met de P-gp-inductor rifampicine leidde tot een afname van de gemiddelde AUC-waarde voor edoxaban en een kortere halfwaardetijd, met mogelijke afname van de farmacodynamische effecten ervan. Het gelijktijdige gebruik van edoxaban met andere P-gp-inductoren (bijv. fenytoïne, carbamazepine, fenobarbital of sint-janskruid) kan leiden tot lagere plasmaconcentraties van edoxaban. Bij gelijktijdige toediening met P-gp-inductoren dient men voorzichtig te zijn met het gebruik van edoxaban.

P-gp-substraten Digoxine Eenmaal daags edoxaban 60 mg op de dagen 1 tot 14 met gelijktijdige toediening van meerdere dagelijkse doses van tweemaal daags digoxine 0,25 mg (dag 8 en 9) en eenmaal daags 0,25 mg (dagen 10 tot 14) verhoogde de Cmax van edoxaban met 17%, zonder enig significant effect op de AUC of nierklaring bij steady state. Wanneer de effecten van edoxaban op de PK van digoxine ook werden onderzocht, steeg de Cmax van digoxine met ongeveer 28% en AUC met 7%. Dit werd niet gezien als klinisch relevant. Wanneer edoxaban wordt toegediend met digoxine is dosisaanpassing niet nodig.

Antistollingsmiddelen, plaatjesaggregatieremmers, NSAID's en SSRI's/SNRI's Antistollingsmiddelen Gelijktijdige toediening van edoxaban met andere antistollingsmiddelen is gecontra-indiceerd als gevolg van een verhoogd risico op bloeding (zie rubriek 4.3).

ASA Gelijktijdige toediening van ASA (100 mg of 325 mg) en edoxaban verhoogde de bloedingstijd in relatie tot ieder geneesmiddel op zich. Gelijktijdige toediening van ASA in een hoge dosis (325 mg) verhoogde de steady state Cmax en de AUC van edoxaban respectievelijk met 35% en 32%. Het gelijktijdige chronische gebruik van ASA in een hoge dosis (325 mg) met edoxaban wordt niet aangeraden. Gelijktijdige toediening van hogere doses dan 100 mg ASA dient uitsluitend onder medisch toezicht te worden uitgevoerd.

In klinische onderzoeken was gelijktijdig gebruik van ASA (lage dosis ≤ 100 mg/dag), andere antibloedplaatjesmiddelen en thienopyridines toegestaan en dit resulteerde in een ongeveer 2-voudige verhoging in ernstige bloedingen in vergelijking met geen gelijktijdig gebruik, hoewel in een soortgelijke mate in de edoxaban- en warfarinegroepen (zie rubriek 4.4). Gelijktijdige toediening van ASA in een lage dosis (≤ 100 mg) had geen invloed op de piek- of totale blootstelling van edoxaban hetzij na een enkele dosis of op steady state. Edoxaban kan gelijktijdig met ASA in lage dosis (≤ 100 mg/dag) worden toegediend.

Bloedplaatjesremmers In ENGAGE AF-TIMI 48 was gelijktijdig gebruik van thienopyridines (bijv. clopidogrel) monotherapie toegestaan en resulteerde in verhoogde klinisch relevante bloeding hoewel met een lager risico op bloeding voor edoxaban in vergelijking met warfarine (zie rubriek 4.4).

Er is zeer beperkte ervaring met het gebruik van edoxaban met duale antibloedplaatjestherapie of fibrinolytica.

NSAID's Gelijktijdige toediening van naproxen en edoxaban verhoogde de bloedingstijd in relatie tot ieder geneesmiddel op zich. Naproxen had geen effect op de Cmax en AUC van edoxaban. In klinische onderzoeken resulteerde gelijktijdige toediening van NSAID's in verhoogde klinisch relevante bloeding. Chronisch gebruik van NSAID's met edoxaban wordt niet aangeraden.

SSRI's/SNRI's Net als bij andere anticoagulantia kan de mogelijkheid bestaan dat patiënten verhoogd risico lopen op bloedingen in geval van gelijktijdig gebruik met SSRI's of SNRI's als gevolg van het gemelde effect daarvan op bloedplaatjes (zie rubriek 4.4).

Effect van edoxaban op andere geneesmiddelen Edoxaban verhoogde de Cmax van gelijktijdig toegediende digoxine met 28%; de AUC werd echter niet beïnvloed. Edoxaban had geen effect op de Cmax en AUC van kinidine.

Edoxaban verlaagde de Cmax en AUC van gelijktijdig toegediend verapamil respectievelijk met 14% en 16%.

1. Mogelijke bijwerkingen

Zoals elk geneesmiddel kan ook dit geneesmiddel bijwerkingen hebben, al krijgt niet iedereen daarmee te maken.

Zoals andere soortgelijke geneesmiddelen (geneesmiddelen voor het verminderen van bloedstolling), kan Lixiana bloeding veroorzaken, die mogelijk levensbedreigend kan zijn. In sommige gevallen is de bloeding mogelijk niet merkbaar.

Als u een bloeding ondervindt die niet vanzelf stopt of als u tekenen van excessieve bloeding (uitzonderlijke zwakte, vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare zwelling) ondervindt, raadpleeg dan onmiddellijk uw arts. Uw arts kan besluiten om u van nabij te volgen of om uw geneesmiddel te veranderen.

Totale lijst van mogelijke bijwerkingen:

Vaak (kan bij maximaal 1 op de 10 personen optreden) • buikpijn; • abnormale leverbloedtestwaarden; • bloeding uit de huid of onder de huid; • anemie (laag aantal rode bloedcellen); • neusbloeding; • vaginale bloeding; • huiduitslag; • bloeding in de darmen; • bloeding in de mond en/of de keel; • bloed in uw urine; • bloeding na letsel (punctie); • maagbloeding; • duizeligheid; • misselijk zijn; • hoofdpijn; • jeuk.

Soms (kan bij maximaal 1 op de 100 personen optreden) • bloeding in de ogen; • bloeding uit een chirurgische wond na een operatie; • bloed in speeksel bij het hoesten; • bloeding in de hersenen; • andere types bloeding; • verlaagd aantal bloedplaatjes in uw bloed (dit kan invloed hebben op de stolling); • allergische reactie; • netelroos.

Zelden (kan bij maximaal 1 op de 1.000 personen optreden) • bloeding in de spieren; • bloeding in gewrichten; • bloeding in de buik; • bloeding in het hart; • bloeding in de schedel; • bloeding na een chirurgische procedure; • allergische shock; • zwelling van een deel van het lichaam als gevolg van een allergische reactie.

Niet bekend (de frequentie kan niet worden bepaald met de beschikbare gegevens) • bloeding in de nieren, soms met bloed in de urine, waardoor de nieren niet goed meer werken (nefropathie gerelateerd aan antistollingsmiddel).

Wanneer mag u dit middel niet gebruiken?

U bent allergisch voor een van de stoffen in dit geneesmiddel. Deze stoffen kunt u vinden in rubriek 6; U heeft een actieve bloeding; U heeft een ziekte of aandoening waardoor het risico op ernstige bloeding verhoogd is (bijv. maagzweer, hersenletsel of hersenbloeding, of een recente hersen- of oogoperatie); U gebruikt andere geneesmiddelen om bloedstolsels te voorkomen (bijv. warfarine, dabigatran, rivaroxaban, apixaban of heparine), behalve wanneer uw antistollingsbehandeling verandert of wanneer u heparine krijgt via een infuus in een ader of slagader om deze open te houden; U heeft een leverziekte en daardoor een verhoogde kans op bloedingen; U heeft hoge bloeddruk die niet onder controle is; U bent zwanger of geeft borstvoeding.

Vrouwen die zwanger kunnen worden Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten een zwangerschap vermijden tijdens de behandeling met edoxaban. Zwangerschap De veiligheid en werkzaamheid van edoxaban zijn niet vastgesteld bij zwangere vrouwen. Uit dieronderzoek is reproductietoxiciteit gebleken (zie rubriek 5.3). Vanwege de mogelijke reproductietoxiciteit, het inherente risico van bloedingen en aangezien edoxaban de placenta passeert, is Lixiana gecontra-indiceerd bij zwangerschap (zie rubriek 4.3). Borstvoeding De veiligheid en werkzaamheid van edoxaban zijn niet vastgesteld bij vrouwen die borstvoeding geven. Uit gegevens bij dieren blijkt dat edoxaban in melk wordt uitgescheiden. Daarom is Lixiana gecontra-indiceerd tijdens borstvoeding (zie rubriek 4.3). Er moet worden besloten of borstvoeding moet worden gestaakt of dat behandeling met Lixiana moet worden gestaakt dan wel niet moet worden ingesteld. Vruchtbaarheid Er zijn geen specifieke studies uitgevoerd met edoxaban om de effecten op de vruchtbaarheid bij mensen te onderzoeken. In een studie naar de mannelijke en vrouwelijke vruchtbaarheid bij ratten werden geen effecten gezien (zie rubriek 5.3).

Preventie van beroerte en systemische embolie

Behandeling en preventie recidief DVT en PE (VTE)

• Aanbevolen dosis: 60 mg, 1x /dag.
• Na aanvankelijk gebruik van parenteraal antistollingsmiddel gedurende ten minste 5 dagen.
• Edoxaban en initiële parenterale anticoagulantia mogen niet gelijktijdig worden toegediend.
• Aanbevolen dosis: 60 mg, 1x /dag.

Overschakelen van de behandeling

• Voortzetting van de antistollingstherapie is belangrijk.
• Voor het overschakelen van en naar edoxaban: zie tabellen bijsluiter.

Dosisaanpassingen

NIERINSUFFICIËNTIE

• Matig ernstige tot ernstige nierfunctiestoornis (Creatinineklaring 15 - 50 ml/min): 30 mg, 1x /dag.

Dosisaanpassingen zijn eveneens aangewezen bij patiënten met een lichaamsgewicht < of = 60 kg en patiënten die de volgende inhibitoren van P-glycoproteïne gelijktijdig nemen: ciclosporine, dronedaron, erythromycine of ketoconazol.

Toedieningswijze

• Met of zonder voedsel in te nemen.